Fibrosi cistica: sintomi, test e come riconoscerla precocemente

Invisibile ma implacabile, silenziosa ma determinante. La fibrosi cistica si nasconde nel codice genetico come un errore di battitura in un testo infinito, una singola lettera fuori posto che riscrive il destino di migliaia di bambini. In un corpo apparentemente normale, un microscopico canale cellulare difettoso trasforma il muco in una trappola viscosa, ostruendo progressivamente gli organi vitali in una battaglia quotidiana contro il tempo. Eppure, mai come oggi questa patologia sta perdendo terreno di fronte all'avanzata della diagnosi precoce e delle terapie innovative. La storia della fibrosi cistica è cambiata: da condanna inesorabile a sfida gestibile, da malattia pediatrica a condizione cronica dell'adu

Che cosa è la fibrosi cistica

La fibrosi cistica rappresenta la più comune tra le malattie genetiche gravi nella popolazione caucasica, con un'incidenza di circa 1 caso ogni 2.500-3.000 nati. Questa patologia ereditaria, a trasmissione autosomica recessiva, è causata da mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) localizzato sul cromosoma 7. 

Ad oggi sono state identificate oltre 2.000 mutazioni di questo gene, con la ΔF508 che risulta la più frequente nella popolazione europea. Il difetto genetico compromette la funzionalità di una proteina fondamentale che regola il trasporto del cloro attraverso le membrane cellulari, causando un'alterazione degli scambi idro-elettrolitici. 

Questa disfunzione porta alla produzione di secrezioni mucose anomale, particolarmente dense e viscose, che ostruiscono i dotti delle ghiandole esocrine in diversi organi. La malattia, un tempo considerata fatale nell'infanzia, ha visto un drastico miglioramento nella prognosi grazie ai progressi diagnostici e terapeutici degli ultimi decenni. 

L'aspettativa di vita media è oggi superiore ai 40 anni nei paesi occidentali, con proiezioni in costante aumento. La ricerca scientifica sta compiendo passi significativi, concentrandosi su approcci innovativi come la terapia genica e i farmaci modulatori del CFTR, che mirano a correggere il difetto di base a livello cellulare anziché limitarsi al trattamento sintomatico.

Cosa significa essere portatore sano di fibrosi cistica?

Essere portatore sano di fibrosi cistica significa possedere una singola copia mutata del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), accompagnata da una copia perfettamente funzionante. Questa condizione genetica è estremamente comune: nella popolazione caucasica circa 1 persona su 25-30 è portatrice sana, spesso senza esserne consapevole.

I portatori sani non manifestano alcun sintomo della malattia, poiché la singola copia funzionante del gene è sufficiente a garantire la produzione di circa il 50% della proteina CFTR, quantità adeguata per mantenere una funzionalità normale delle ghiandole esocrine. Non esistono segni clinici che permettano di identificare un portatore sano, che può essere individuato solo attraverso un test genetico specifico.

L'importanza di conoscere il proprio stato di portatore emerge principalmente in fase di pianificazione familiare. Quando entrambi i partner sono portatori sani, esiste una probabilità del 25% che il figlio possa nascere con la fibrosi cistica (ereditando entrambe le copie mutate), una probabilità del 50% che sia a sua volta portatore sano, e una probabilità del 25% che non abbia né la malattia né lo stato di portatore.

Il test per l'identificazione dei portatori viene generalmente consigliato alle persone con storia familiare di fibrosi cistica, ai partner di persone affette o portatrici, e in alcuni casi come screening preconcezionale, specialmente nelle popolazioni ad alta prevalenza. Il test, effettuato su un semplice campione di sangue o tampone buccale, ricerca le mutazioni più comuni del gene CFTR.

I sintomi della fibrosi cistica

La fibrosi cistica si manifesta con un quadro sintomatologico complesso che coinvolge diversi organi e sistemi. Ecco i principali sintomi di questa patologia genetica:

• problemi respiratori ricorrenti: le secrezioni dense e viscose si accumulano nei bronchi, creando un ambiente ideale per le infezioni batteriche. I pazienti presentano tosse cronica, spesso produttiva con espettorato denso, respiro sibilante, e infezioni polmonari ricorrenti causate principalmente da Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus. Col tempo, le infezioni ripetute possono portare a danni permanenti del tessuto polmonare.

• insufficienza pancreatica: il pancreas, appesantito da secrezioni dense, non riesce a rilasciare adeguatamente gli enzimi digestivi nell'intestino. Questa condizione causa malassorbimento dei nutrienti, specialmente grassi e vitamine liposolubili (A, D, E, K), portando a difficoltà nella crescita, feci grasse (steatorrea), distensione addominale e carenze nutrizionali;

• sudore salato: l'alterazione della proteina CFTR causa un'anomala concentrazione di sale nel sudore, con livelli di cloruro elevati (>60 mmol/L). Questo sintomo, apparentemente innocuo, rappresenta la base del test del sudore, fondamentale strumento diagnostico; 

• problemi di accrescimento: il malassorbimento cronico e l'aumentato dispendio energetico dovuto alle infezioni respiratorie provocano spesso ritardi nella crescita, difficoltà ad aumentare di peso e basso indice di massa corporea, particolarmente evidenti durante l'infanzia e l'adolescenza; 

• ostruzione intestinale: nei neonati, il meconio (prime feci) può risultare particolarmente denso e causare l'ileo da meconio, una seria ostruzione intestinale che richiede intervento immediato. Nei bambini più grandi e negli adulti possono verificarsi episodi ricorrenti di ostruzione intestinale parziale (sindrome da ostruzione intestinale distale); 

• polipi nasali e sinusite cronica: l'ispessimento del muco nelle vie aeree superiori favorisce lo sviluppo di polipi nasali e infiammazione cronica dei seni paranasali, causando congestione nasale persistente, cefalea, diminuzione dell'olfatto e respirazione orale; 

• infertilità maschile: oltre il 95% degli uomini con fibrosi cistica presenta azoospermia ostruttiva a causa dell'assenza congenita dei vasi deferenti, rendendo impossibile il trasporto degli spermatozoi. Le donne, invece, possono avere fertilità ridotta a causa del muco cervicale più denso.

• diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD): con l'avanzare dell'età, la fibrosi progressiva del pancreas può compromettere anche la componente endocrina dell'organo, portando a una forma specifica di diabete che combina caratteristiche del tipo 1 e del tipo 2, richiedendo un trattamento specialistico.

Fibrosi cistica come si scopre​

La diagnosi di fibrosi cistica si avvale oggi di un articolato percorso diagnostico che combina screening neonatale, test genetici e valutazioni cliniche specialistiche. Il primo fondamentale step nel processo di individuazione della malattia è rappresentato dallo screening neonatale, ormai diffuso in tutta Italia e in molti paesi occidentali.

Lo screening neonatale si basa sulla misurazione della tripsina immunoreattiva (IRT) su una goccia di sangue prelevata dal tallone del neonato entro i primi giorni di vita. Valori elevati di questo enzima pancreatico suggeriscono la possibilità di fibrosi cistica e richiedono approfondimenti. Il test è altamente sensibile ma poco specifico, con una percentuale considerevole di falsi positivi.

Il gold standard per la conferma diagnostica rimane il test del sudore, esame non invasivo che misura la concentrazione di cloruro nel sudore del paziente. L'esecuzione corretta di questa procedura richiede personale specificamente addestrato e si articola in tre fasi: la stimolazione della sudorazione tramite iontoforesi con pilocarpina, la raccolta del sudore, e l'analisi quantitativa degli elettroliti. Valori di cloruro superiori a 60 mmol/L sono considerati patognomonici, mentre valori tra 30 e 60 mmol/L sono considerati borderline e richiedono ulteriori indagini.

L'analisi genetica molecolare rappresenta un pilastro fondamentale dell'iter diagnostico. Il test viene eseguito su un campione di sangue o tampone buccale e permette di identificare le mutazioni presenti nel gene CFTR. Esistono diversi approcci, dal pannello delle mutazioni più comuni fino al sequenziamento completo del gene, che può essere necessario nei casi di mutazioni rare o non identificate dai test standard.

In presenza di un quadro clinico suggestivo ma test del sudore borderline, la misurazione della differenza di potenziale nasale (NPD) o la valutazione della corrente intestinale (ICM) possono fornire informazioni aggiuntive sulla funzionalità della proteina CFTR.

Per i familiari di pazienti già diagnosticati, è disponibile la consulenza genetica con possibilità di test per l'identificazione dei portatori sani. Nel caso di coppie a rischio, è possibile accedere alla diagnosi prenatale mediante villocentesi o amniocentesi.

La diagnosi precoce, resa possibile dallo screening neonatale, ha radicalmente modificato la prognosi della malattia, permettendo l'implementazione tempestiva di strategie terapeutiche in grado di rallentare la progressione del danno d'organo e migliorare significativamente l'aspettativa e la qualità di vita dei pazienti.

La fibrosi cistica nei neonati

La fibrosi cistica può manifestarsi già nelle primissime fasi della vita, con segni e sintomi che rappresentano fondamentali campanelli d'allarme per una diagnosi precoce. Nel neonato, il quadro clinico può variare notevolmente in termini di gravità e organi coinvolti.

L'ileo da meconio rappresenta spesso la prima manifestazione clinica, colpendo circa il 10-15% dei neonati con fibrosi cistica. Si tratta di un'ostruzione intestinale causata da un meconio particolarmente denso e viscoso che non riesce a progredire nel canale intestinale. Il neonato presenta addome disteso, vomito e ritardo nell'emissione del meconio oltre le 24-48 ore dalla nascita, condizione che richiede intervento immediato.

Un altro segno precoce è l'ittero neonatale prolungato, che persiste oltre i tempi fisiologici a causa del coinvolgimento epatico. La scarsa crescita nonostante un'alimentazione adeguata (failure to thrive) rappresenta un altro elemento caratteristico, conseguenza del malassorbimento intestinale dovuto all'insufficienza pancreatica.

Sul fronte respiratorio, alcuni neonati possono manifestare precocemente tosse persistente, respiro sibilante o infezioni respiratorie ricorrenti, sebbene i sintomi polmonari tendano a comparire più tardivamente rispetto a quelli digestivi.

Fortunatamente, lo screening neonatale per la fibrosi cistica è oggi obbligatorio in Italia e in molti paesi occidentali. Questo permette di identificare la malattia prima della comparsa dei sintomi attraverso il dosaggio della tripsina immunoreattiva (IRT) su una goccia di sangue prelevata dal tallone del neonato. I casi positivi allo screening vengono poi confermati con il test del sudore e l'analisi genetica.

Fibrosi cistica come si trasmette​

La fibrosi cistica è una patologia genetica che segue un modello di trasmissione autosomico recessivo. Questo significa che la malattia si manifesta clinicamente solo quando un individuo eredita due copie mutate del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), una proveniente dalla madre e una dal padre.

Quando entrambi i genitori sono portatori sani, ovvero possiedono una copia normale e una mutata del gene CFTR, a ogni gravidanza esiste:

• Una probabilità del 25% che il figlio erediti entrambe le copie mutate e quindi sviluppi la malattia

• Una probabilità del 50% che il figlio erediti una sola copia mutata, diventando a sua volta portatore sano come i genitori

• Una probabilità del 25% che il figlio erediti entrambe le copie normali del gene, risultando completamente sano e non portatore

I portatori sani non manifestano alcun sintomo della malattia poiché la singola copia funzionante del gene è sufficiente a garantire una normale produzione della proteina CFTR. Si stima che nella popolazione caucasica circa 1 persona su 25-30 sia portatrice sana di una mutazione del gene CFTR, spesso senza esserne consapevole.

La fibrosi cistica non si trasmette per contatto, non è contagiosa e non salta generazioni. Essendo una malattia genetica, è presente fin dal concepimento e non può essere acquisita durante la vita. La trasmissione non è legata al sesso, in quanto il gene CFTR è localizzato sul cromosoma 7, un autosoma presente in entrambi i sessi.

Per le coppie con storia familiare di fibrosi cistica o che hanno già avuto un figlio affetto, è disponibile il test genetico per l'identificazione dei portatori e la consulenza genetica, strumenti fondamentali per una pianificazione familiare consapevole.